2018年10月4日  日本大阪鹽野義制藥公司在2018年10月3-7日美國(guó)三藩市舉行的IDWeek中公布了評(píng)估抗流感藥物巴洛沙韋在高危個(gè)體流感相關(guān)并發(fā)癥中的全球Ⅲ期研究（CAPSTONE-2）的最新結(jié)果。

CASTON-2的主要結(jié)果如下：

巴洛沙韋較安慰劑顯著改善主要終點(diǎn)——改善流感癥狀時(shí)間（TTIIS，中位時(shí)間為73.2h vs 102.3 h，P＜0.0001），并達(dá)到研究主要目標(biāo)。在流感病毒亞型分析中，巴洛沙韋較安慰劑顯著縮短A/H3N2和B型流感病毒的TTIIS（中位數(shù)時(shí)間分別為75.4h vs 100.4 h，P＜0.05；74.6h vs 100.6 h，P＜0.05）。

巴洛沙韋較安慰劑在重要次要終點(diǎn)具有明顯優(yōu)勢(shì)：

顯著減少病毒體內(nèi)持續(xù)釋放時(shí)間（病毒釋放時(shí)間，中位數(shù)時(shí)間為48h vs 96 h，P＜0.0001）

顯著減少繼發(fā)流感感染的抗生素使用率（3.4%vs 7.5%；P＝0.01）。

顯著降低流感相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率（2.8% vs10.4%；P＜0.05）

巴洛沙韋較奧司他韋有效改善關(guān)鍵終點(diǎn)：

TTIIS值降低（中位數(shù)時(shí)間為73.2 hvs 81 h；P＝0.8347）。在流感病毒亞型分析中，B型流感病毒的TTIIS值顯著減少（中位數(shù)時(shí)間為74.6h vs 101.6 h；P＜0.05）。

顯著減少病毒體內(nèi)持續(xù)釋放時(shí)間（病毒釋放時(shí)間，中位數(shù)時(shí)間為48h vs 96 h；P＜0.0001）。

流感相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率降低（2.8% vs4.6%）

巴洛沙韋耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)新安全信號(hào)，不良事件總體報(bào)告率較低（25.1%），安慰劑（29.7%），奧司他韋（28%）。使用巴洛沙韋治療后最常見(jiàn)的不良事件報(bào)告為支氣管炎（2.9%）、腹瀉（2.7%）、惡心（2.7%）和鼻竇炎（1.9%），總體發(fā)生頻率低于安慰劑。

來(lái)自CASTSTON-2的數(shù)據(jù)表明，巴洛沙韋對(duì)易患流感相關(guān)并發(fā)癥患者顯著獲益，具有臨床意義。目前尚無(wú)臨床研究顯示其它藥物在高危人群中使用中有顯著獲益。值得注意的是，巴洛沙韋在縮短病毒釋放時(shí)間和緩解B型流感病毒感染的癥狀內(nèi)較奧司他韋具有優(yōu)勢(shì)?；谶@些結(jié)果，鹽野義制藥認(rèn)為巴洛沙韋將成為一種有前景的甲型和B型流感治療選擇，不僅針對(duì)一般患者，而且對(duì)于有流感并發(fā)癥危險(xiǎn)因素的人群。

鹽野義制藥把傳染病作為其研究和發(fā)展的優(yōu)先領(lǐng)域之一，并把“保護(hù)民眾免受傳染病威脅”作為其核心社會(huì)使命。鹽野義制藥不斷推出傳染病治療創(chuàng)新藥物，守護(hù)人群健康。

關(guān)于巴洛沙韋

巴洛沙韋是由鹽野義制藥發(fā)現(xiàn)并發(fā)展起來(lái)的。它的全新藥物作用機(jī)制在于抑制病毒復(fù)制關(guān)鍵酶——CAP依賴(lài)性核酸內(nèi)切酶。巴洛沙韋是一種口服單劑量抗病毒藥物用于治療無(wú)并發(fā)癥流感，這與目前所有抗病毒治療不同。在非臨床研究中，巴洛沙韋對(duì)大多數(shù)流感病毒包括奧司他韋耐藥株以及禽毒株（H7N9，H5N1）顯示良好的抗病毒效果[1,2,3]。巴洛沙韋已在日本上市，商品名稱(chēng)為XOFLUZA®，用于治療成人和兒童A型和B型流感。鹽野義制藥在2018年4月24日聯(lián)合羅氏制藥向美國(guó)提交了巴洛沙韋的NDA，用于治療12歲及以上急性無(wú)并發(fā)癥流感患者。基于日本的II期臨床研究和對(duì)無(wú)并發(fā)癥流感患者的全球Ⅲ期研究（CAPSTONE-1）[4]，美國(guó)FDA已接受其遞交NDA并授予其優(yōu)先評(píng)審資格。FDA的PDUFAdate報(bào)批藥物審評(píng)意見(jiàn)截止日期為2018年12月24日[5]。2018年6月29日鹽野義制藥向臺(tái)灣提交了巴洛沙韋的NDA，用于治療12歲及以上流感患者[6]。

鹽野義制藥和羅氏公司，包括羅氏子公司美國(guó)基因泰克，簽署了同意進(jìn)一步共同全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化巴洛沙韋的協(xié)議，根據(jù)這一條款協(xié)議，羅氏擁有除日本與臺(tái)灣以外地區(qū)的全球開(kāi)發(fā)權(quán)。

羅氏將進(jìn)一步推進(jìn)巴洛沙韋的全球III期臨床研究中包括兒童及重癥住院流感患者。鹽野義制藥將在日本的2018/2019流感季節(jié)進(jìn)行流感病毒暴露后預(yù)防III期臨床研究。

關(guān)于CAPSTONE-2研究

CAPSTONE-2研究是一個(gè)III期、多中心、隨機(jī)、雙盲研究，評(píng)估單劑量口服巴洛沙韋與安慰劑和奧司他韋治療治療12歲或以上急性無(wú)并發(fā)癥流感患者療效的試驗(yàn)。這項(xiàng)研究是鹽野義制藥在全球范圍內(nèi)進(jìn)行的。共招募了2184名流感患者。試驗(yàn)中患者根據(jù)體重隨機(jī)分配單劑量服用40或80mg的巴洛沙韋、安慰劑或75mg的奧司他韋，每日2次，5日為一療程，其中1163例（53%）RT-PCR確診流感病毒感染（流感病毒亞型：A/H3N2占47.9%，A/H1N1占6.9%，B型流感占41.6%）。最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素是哮喘或慢性肺部疾病（39.2%），年齡超過(guò)65歲（27.4%），內(nèi)分泌紊亂（32.8%），代謝紊亂（13.5%），心臟?。?2.7%），和病態(tài)肥胖（10.6%）。該研究的主要終點(diǎn)是改善流感癥狀時(shí)間。重要的次要終點(diǎn)是退燒的時(shí)間、停止病毒釋放時(shí)間、按時(shí)間點(diǎn)體內(nèi)病毒水平和流感相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率。

關(guān)于流感

季節(jié)性流行性流感大爆發(fā)仍是重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，也迫切期待對(duì)現(xiàn)有療法有顯著改善的藥物的出現(xiàn)。每年新型流感爆發(fā)在全球范圍內(nèi)導(dǎo)致300~500萬(wàn)例重癥疾病產(chǎn)生，數(shù)百萬(wàn)人住院，甚至650000死亡病例[7,8,9,10,11]。疾病控制和預(yù)防中心（CDC）劃分2歲以下兒童、65歲及以上的成人、孕婦以及患有哮喘與慢性肺疾病、心臟病、血液病、內(nèi)分泌紊亂、代謝性疾病、極度肥胖免疫系統(tǒng)減弱的任何年齡層人群為流感高危人群[12]。

Reference:

1. T. Noshi et al. S-033447/S-033188, a Novel Small Molecule Inhibitor ofCap-dependent Endonuclease of Influenza A and B Virus: In Vitro AntiviralActivity against Laboratory Strains of Influenza A and B Virus in Madin-DarbyCanine Kidney Cells. Poster presentation at OPTIONS IX, August 2016.

2. K.Taniguchi et al. Inhibitory Effect of S-033188, a novel inhibitor ofinfluenza virus cap-dependent endonuclease, against avian influenza A/H7N9virus in vitro and in vivo. Poster presentation at ESWI, September 2017.

3. K.Taniguchi et al. Inhibitory Effect of S-033188/S-033447, a novelinhibitor of influenza virus cap-dependent endonuclease, against highlypathogenic avian influenza virus A/H5N1. Poster presentation at ECCMID, April2017.

4. Frederick G. Hayden et al. Baloxavir Marboxil for UncomplicatedInfluenza in Adults and Adolescents. N Engl J Med 2018 Sep 6; 379:913-923.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1716197?query=featured_home

5. Press release on June 26, 2018 FDA Accepts Baloxavir Marboxil New DrugApplication and Grants Priority Review for the Treatment of Influenza

6. Press release on July 2, 2018 Shionogi Filed for the New DrugApplication of Baloxavir Marboxil in Taiwan for the Treatment of Influenza

7. http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/seasonal-flu/en/ WorldHealth Organization website, Up to 650 000 people die of respiratory diseaseslinked to seasonal flu each year, Accessed December 14, 2017.

8. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en  World Health  Organization  website, Influenza (Seasonal), AccessedJanuary 31, 2018.

9. Baxter  D.  Evaluating the  case  for trivalent  or  quadrivalent influenza  vaccines.  Hum accin Immunother. 2016; 12(10):2712-2717.

10. https://www.cdc.gov/flu/about/disease/2015-16.htm  CDC website,  Estimated  Influenza Illnesses, edical  Visits, Hospitalizations,  and Deaths  Averted  by Vaccination  in  the United State. Accessed April 19, 2017.

11. Nair  H,  et al.  Global  burden of  respiratory  infections due  to  seasonal influenza  in young children: asystematic review and meta-analysis. Lancet. 2011 Dec 3;378(9807):1917-30.

12. https://www.cdc.gov/flu/about/disease/high_risk.htm  CDC website,  People  at High  Risk  of  Developing Flu–Related Complications,Accessed January 23, 2018.